L'été arrive bientôt, êtes-vous prêt pour votre corps?
L'obésité est devenue une épidémie mondiale, et l'incidence de l'obésité continue de monter dans les pays du monde. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 13% des adultes du monde souffrent d'obésité. Plus de 507 millions de personnes souffrent de diabète de type 2 et 890 millions souffrent d'obésité. Le peptide de type glucagon -1 récepteur (GLP -1 R), le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR) et le récepteur du glucagon (GCGR) sont des "rélateurs" importants pour maintenir l'équilibre de la sucre dans le sang dans le corps humain. Plus important encore, l'obésité peut provoquer davantage le syndrome métabolique et diverses complications, telles que le diabète de type 2, l'hypertension, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), les maladies cardiovasculaires et le cancer.
En juin 2021, la FDA a approuvé la liste de Semaglutide, un médicament de perte de poids développé par Novo Nordisk, sous le nom commercial Wegovy. En raison de son excellent effet de perte de poids, de la bonne sécurité et de la promotion de célébrités telles que le musc, le sémaglutide est devenu populaire partout dans le monde, et même un médicament est devenu difficile à trouver. Selon le rapport annuel de 2022 publié par Novo Nordisk, les ventes de Semaglutide en 2022 atteindront 12 milliards de dollars.
GLP -1 r favorise la libération d'insuline, inhibe la sécrétion de glucagon, réduit l'appétit et abaisse la glycémie et le poids corporel; Le GIPR augmente la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie augmente, stimule la libération du glucagon lorsque la glycémie est faible et joue un rôle dans le métabolisme des lipides; Le GCGR régule le métabolisme du sucre hépatique, des lipides et des protéines. Les traitements les plus efficaces comprennent actuellement les agonistes GLP -1 tels que le sémaglutide et le GLP -1 R / GIPR Dual Agonist Tirzepatide. Ces médicaments fonctionnent en activant les récepteurs clés qui régulent l'homéostasie de la glycémie, mais ces médicaments ne ciblent pas le GCGR.
2. Focus de la recherche
Récemment, un médicament appelé rétatrutide (également connu sous le nom de LY3437943, rétatrutide) a montré des effets significatifs dans le traitement de l'obésité par triple activation de GLP -1 R, GIPR et GCGR (figure 1). Comparé au peptide endogène correspondant, le rétatrutide est 8,9 fois plus puissant sur GIPR, et 0. 3 et 0. 4 fois moins puissant sur GCGR et GLP1R, respectivement. Le rétatrutide a montré un grand potentiel dans le traitement de l'obésité et des maladies métaboliques. Sa structure moléculaire unique améliore non seulement la stabilité des médicaments et la biodisponibilité, mais prolonge également considérablement sa demi-vie, ce qui le rend bien performant dans les applications cliniques. Avec des recherches et une promotion supplémentaires, le rétatrutide devrait devenir un médicament à succès au cours des prochaines années, apportant de bonnes nouvelles à des millions de patients dans le monde.
3. Résultats de la recherche
3.1. Le rétatrutide a induit une perte de poids plus forte chez les souris obèses que le tirzépatide, qui a été obtenue en activant le GCGR et ainsi en augmentant la dépense énergétique.
3.2. Dans un essai clinique de phase II du diabète de type 2, les rétratrutides ont réduit le poids en moyenne de 17,5% en 24 semaines et 24,2% en 48 semaines dans le groupe de dose de 12 mg. Le rétatrutide a montré un contrôle de la glycémie amélioré et une perte de poids significative, et sa sécurité était comparable à celle de certains GLP1RA approuvés.
4. Analyse structurelle
Les structures de GLP -1 R, GIPR et GCGR liées aux rétrrutide ont été déterminées en utilisant la technologie de microscopie cryo-électron (cryo-EM) (figure 2). Ces structures révèlent comment le rétatrutide atteint des effets triple agonistes en maintenant des interactions courantes avec les résidus conservés et différentes interactions avec différents résidus spécifiques aux récepteurs.
Du point de vue de la séquence, le rétatrutide (figure 3) est un seul peptide composé de 39 acides aminés, conçu sur la base de l'épine dorsale du peptide GIP, et est capable d'obtenir une activité agoniste triple sur GCGR, GIPR et GLP -1 r. Sa séquence de squelette peptidique contient trois résidus d'acides aminés non codants aux positions 2, 20 et 13: AIB2 (-aminoisobutyrique) assure la stabilité de l'hydrolyse par DPP4 (une peptide hydrolase), AIB20 optimise l'activité GIP et la pharmacokinétique (PK) et Amel13 (-methyl-L-Leuccine) améliore l'activité et la GCP. Le squelette est couplé à la fraction d'acide dicarboxylique d'acide gras C20 via une liaison au 17e résidu de lysine, lui permettant de se lier à l'albumine plasmatique (albumine sérique humaine), prolongeant la demi-vie pharmacocinétique tout en fournissant les propriétés pharmacologiques souhaitées.
5. En conclusion
L'étude fournit des informations précieuses sur le rétatrutide en tant que triple agoniste à molécule unique qui active simultanément GLP -1 R, GIPR et GCGR. Ces structures, par rapport aux modes de liaison des autres agonistes doubles et triples, mettent en évidence la sélectivité des récepteurs conférés par les régions N-terminales et C-terminales du peptide, tandis que la région centrale offre des opportunités d'optimisation de séquence pour améliorer l'équilibre entre les différentes activités d'activation des récepteurs.
La poudre de retatrutide est un médicament expérimental développé par Eli Lilly pour le traitement de l'obésité. Il s'agit d'un agoniste du récepteur triple chélateur pour les récepteurs GLP {0}}, GLP et GCGR. Dans les essais cliniques de phase 1, il a été démontré que le médicament réduit le poids moyen de plus de 24% chez les adultes non diabétiques mais obèses ou pré-obèses (en surpoids). Le rétatrutide (Y'3437943) est un agoniste du polypeptide sécréagogue d'insuline dépendant du glucose, du peptide 1 de type glucagon et du glucagon. Les États-Unis ont récemment approuvé le Zepbound d'Eli Lilly pour le traitement de l'obésité chez les adultes. Le médicament est également vendu sous le nom commercial Mounjaro pour le traitement du diabète de type 2 chez l'adulte. Des études ont montré qu'il peut également améliorer la santé du foie en réduisant les graisses hépatiques.
Par conséquent, bien que le médicament magique de perte de poids puisse réduire considérablement le poids, il est également nécessaire de maîtriser les indications lorsqu'il est utilisé cliniquement, en particulier pour les personnes qui ne sont pas obèses et doivent être utilisées avec prudence!