Poudre de chlorhydrate de véliparib, également connu sous le nom de poudre ABT888, est un médicament qui appartient à la classe de médicaments appelés inhibiteurs de PARP (inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase). Une enzyme appelée PARP aide à réparer les dommages à l'ADN dans les cellules. En inhibant PARP, le véliparib interfère avec la réparation des dommages à l'ADN dans les cellules malades, ce qui peut entraîner la mort cellulaire, en particulier celles déjà endommagées par des mutations génétiques ou d'autres facteurs. Des traitements contre le cancer de l'ovaire, le cancer du sein, le cancer de la prostate et le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) sont à l'étude, notamment le véliparib HCl. Pour augmenter l'efficacité d'autres thérapies, telles que la radiothérapie ou la chimiothérapie, il est fréquemment associé à celles-ci. En empêchant la réparation des dommages à l'ADN causés par ces traitements, le véliparib peut améliorer l'efficacité globale du traitement des cellules malades. En tant que médicament expérimental, son utilisation et son efficacité sont toujours étudiées dans le cadre d'essais cliniques afin de déterminer le moyen le plus efficace de l'intégrer dans les schémas thérapeutiques des maladies.
Mécanisme d'action du véliparib
Le véliparib (ABT-888) agit principalement en inhibant l'activité de l'enzyme poly(ADP-ribose) polymérase (PARP). Les enzymes PARP sont essentielles à la réparation des cassures monocaténaires (SSB) de l'ADN via la voie de réparation par excision de base. Voici une description détaillée de son mécanisme d'action :
1. Inhibition de PARP : le véliparib se lie aux enzymes PARP, en particulier PARP-1 et PARP-2, inhibant ainsi leur activité. Cela empêche PARP de catalyser la réparation des cassures d'ADN monocaténaire.
2. Accumulation de dommages à l'ADN : lorsque la PARP est inhibée, les cassures monocaténaires s'accumulent. Au cours de la réplication de l'ADN, ces cassures peuvent conduire à la formation de cassures double brin (DSB) si elles ne sont pas réparées à temps.
3. Létalité synthétique : Le véliparib exploite le concept de létalité synthétique, qui est particulièrement efficace dans les cellules malades présentant des défauts dans d'autres voies de réparation de l'ADN, telles que celles impliquant des mutations BRCA1 ou BRCA2. Dans les cellules présentant ces mutations, la voie de réparation par recombinaison homologue (HRR) pour les DSB est déjà altérée. Une inhibition supplémentaire de PARP bloque la réparation des SSB et conduit à l'accumulation de DSB, que la cellule ne peut pas réparer efficacement, ce qui conduit à la mort cellulaire.
4. Cytotoxicité accrue par les agents endommageant l'ADN : le véliparib est souvent utilisé avec une chimiothérapie ou une radiothérapie, qui induit des dommages à l'ADN. En inhibant PARP, le véliparib empêche la réparation de ces dommages induits, renforçant ainsi les effets cytotoxiques de ces traitements sur les cellules malades.
En conclusion, le véliparib agit en inhibant l’enzyme PARP, qui provoque une accumulation de dommages à l’ADN et, à terme, la promotion de la mort des cellules malades, en particulier dans les cellules qui présentent déjà des déficiences dans leurs systèmes de réparation de l’ADN.
À quoi servent les inhibiteurs de PARP
Les inhibiteurs de PARP traitent principalement les populations de cellules malades, en particulier celles dont les mécanismes de réparation de l'ADN sont défectueux. Voici quelques-unes des principales utilisations des inhibiteurs de PARP :
1. Cellules ovariennes malades : les inhibiteurs de PARP sont souvent utilisés pour traiter les cellules ovariennes malades, en particulier celles présentant des mutations BRCA1 ou BRCA2. Ils ont montré leur efficacité dans le traitement d'entretien et le traitement des cellules ovariennes malades récurrentes.
2. Cellules mammaires malades : ces inhibiteurs sont également utilisés pour traiter les cellules mammaires malades, en particulier celles présentant des mutations du gène BRCA. Ils peuvent être utilisés en monothérapie ou en association avec d'autres thérapies.
3. Cellules prostatiques malades : les inhibiteurs de PARP se sont révélés prometteurs dans le traitement des cellules prostatiques métastatiques résistantes à la castration (mCRPC) chez les patients présentant des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN, notamment BRCA1, BRCA2 et d'autres gènes de réparation par recombinaison homologue (HRR).
4. Cellules pancréatiques malades : certains inhibiteurs de PARP traitent les cellules pancréatiques malades chez les patients présentant des mutations germinales du gène BRCA.
5. Autres groupes de cellules malades : des études sont en cours pour évaluer l’efficacité des inhibiteurs de PARP sur d’autres types de cellules malades, notamment les cellules pulmonaires non à petites cellules (CPNPC), les cellules gastriques malades, etc.
Il peut également être utilisé en combinaison avec d'autres thérapies
1. Chimiothérapie : les inhibiteurs de PARP sont souvent utilisés avec la chimiothérapie endommageant l’ADN pour améliorer leur efficacité.
2. Radiothérapie : Ils peuvent également être utilisés avec la radiothérapie pour empêcher la réparation des dommages à l’ADN induits par les radiations.
Les inhibiteurs de PARP représentent une avancée significative dans la thérapie ciblée pour certaines cellules malades, en particulier celles présentant des vulnérabilités génétiques spécifiques dans les voies de réparation de l'ADN.
Véliparib vs olaparib
Le véliparib et l'olaparib sont tous deux des inhibiteurs de PARP utilisés pour traiter les cellules malades, mais ils diffèrent en termes d'application clinique, de mécanisme et de stade de développement. Voici une comparaison des deux :
Véliparib (ABT-888)
1. Mécanisme d'action : inhibe PARP-1 et PARP-2, empêchant la réparation des cassures d'ADN monocaténaires. Empêche la réparation des dommages à l'ADN induits par le traitement, augmentant ainsi l'efficacité de la radiothérapie et de la chimiothérapie.
2. Application clinique : médicament expérimental faisant l'objet de plusieurs essais cliniques. Il est étudié sur des groupes de cellules ovariennes, mammaires, pulmonaires et autres groupes de cellules malades, notamment en association avec d'autres traitements. Il peut être utile pour les groupes de cellules malades présentant des mutations du gène BRCA et d'autres défauts de réparation de l'ADN.
3. Statut d'approbation : Selon les informations actuelles, le véliparib est toujours étudié dans le cadre d'études cliniques et n'a pas reçu l'approbation d'un organisme de réglementation (par exemple, la FDA).
4. Thérapie combinée : elle est souvent utilisée avec d’autres médicaments de chimiothérapie et une radiothérapie pour améliorer l’efficacité.
Olaparib (Lynparza)
1. Mécanisme d'action : inhibe PARP-1, PARP-2 et PARP-3, ce qui entraîne des dommages à l'ADN et une accumulation de cellules mortes. Particulièrement efficace contre les cellules mutantes BRCA1 ou BRCA2 en raison de sa létalité synthétique.
2. Applications cliniques : approuvé pour une utilisation dans diverses populations de cellules malades, notamment les cellules malades des ovaires, du sein, du pancréas et de la prostate. Il est particulièrement adapté aux maladies présentant des mutations BRCA1/2 ou d'autres déficiences de la réparation par recombinaison homologue (HRR). Ils sont utilisés comme traitement d'entretien pour prolonger la rémission et traiter les maladies avancées.
3. Statut d'approbation : Il a été approuvé par des organismes de réglementation tels que la FDA pour diverses indications. Largement disponible et utilisé dans la pratique clinique.
4. Thérapie combinée : elle peut être utilisée en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments. Approuvé pour une utilisation avec des schémas de chimiothérapie spécifiques et des thérapies ciblées.
En résumé, bien que les deux médicaments soient des inhibiteurs de PARP avec des mécanismes d’action similaires, l’olaparib est plus avancé en ce qui concerne l’approbation clinique et les utilisations établies. Dans le même temps, le véliparib est toujours en cours d’étude dans le cadre d’essais cliniques pour déterminer son plein potentiel et son application dans le traitement de la maladie.
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